Mekong Hotel est le portrait d’un hôtel situé en bordure du Mekong, dans le Nord-Est de la Thaïlande. Le fleuve marque la frontière entre la Thaïlande et le Laos. Dans les chambres et sur les terrasses, Apichatpong et son équipe s’affairent au tournage d’Ecstasy Garden, un film écrit par le cinéaste plusieurs années auparavant. Le film, qui se déroule à travers divers royaumes, entre réalité et fiction, présente les liens qui unissent une mère-vampire et sa fille, deux jeunes amants et le fleuve.
