Napoleon Dynamite is een weirdo die naar school gaat in het plaatsje Preston. Hij heeft geen vrienden en iedereen vindt hem een loser. Hij heeft niet veel vaardigheden, maar kan wel goed mythische beesten tekenen, zoals zijn lievelingsdier: de lijger, een mix tussen een leeuw en een tijger. Hij zit in een dansgroepje genaamd 'happy hands club', waarmee hij voor zijn klas optreedt. Zijn broer Kip is een chat-verslaafde nerd die kooivechter wil worden, en die een vriendin genaamd LahFawnduh heeft. Als oma een ongeluk krijgt, komt oom Rico oppassen op Napoleon en Kip. Napoleon vindt dit onnodig omdat Kip al over de 30 is. Napoleon krijgt voor het eerst in zijn leven een vriend: Pedro Sanchez. Samen gaan ze alles er aan doen om Pedro als hoofd van de leerlingenraad van school te maken.